2025年11月22日，湘雅伟德betvlctor1946/芙蓉实验室高伟博士/武明花教授在Drug Resistance Updates杂志在线发表最新成果Endothelial cells sense temozolomide resistance to facilitate monocyte-derived macrophage infiltration in glioblastoma研究论文，揭示了替莫唑胺耐药通过破坏内皮屏障功能促进胶质母细胞瘤单核细胞来源的巨噬细胞浸润的机制，该研究将化疗耐药性与血管和免疫重塑联系起来，为复发胶质母细胞瘤提供了靶向治疗新策略。

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见最具侵袭性的原发性脑肿瘤，复发率高达95%。GBM患者的标准治疗包括手术切除后辅以放射治疗和替莫唑胺(TMZ)化疗，而TMZ耐药是导致GBM复发的关键因素之一。因此，在TMZ耐药性形成后，开发一种有效的联合治疗策略对于防止肿瘤复发提高治疗效果至关重要。

在肿瘤复发时，GBM亚型会发生神经前体(PN)到间充质(MES)亚型的转变(PMT)，肿瘤细胞逐渐转变为更具侵袭性的、且对TMZ固有耐药的MES样状态。这种转变伴随着单核细胞来源的巨噬细胞(MDM)浸润的显著增加，而由MDM驱动的肿瘤细胞的表型转换对于其获得MES状态至关重要。高伟博士、武明花教授的前期研究鉴定了一群位于缺氧区的MES样MDM，其在促进肿瘤细胞的MES状态中发挥关键作用，这项工作阐明了“MDM浸润→PMT”的关键机制(Journal of Advanced Research, 2025)。然而，在“PMT→MDM浸润”中TMZ耐药导致的GBM复发过程中MDM浸润的机制未知。

本研究筛选了3例对TMZ耐药的复发GBM类器官，利用多组学技术，将COL6A1鉴定为新的TMZ耐药标志，其通过破坏内皮紧密连接促进MDM浸润。机制上，在TMZ耐药诱导的乳酸积累下，IKZF1感知COL6A1信号，并在赖氨酸255位点发生乳酸化。乳酸化的 IKZF1入核招募染色质重塑因子CHD1进而促进泛素样修饰剂 D (UBD)表达，从而驱动紧密连接蛋白 claudin-5 的泛素化降解。针对 IKZF1的FAD批准药物来那度胺在小鼠原位肿瘤模型中展现了较好的疗效。

图注：GBM中内皮细胞感知替莫唑胺耐药促进单核细胞来源巨噬细胞浸润的机制图

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101329

（一审：柳学渊 二审：黄河 三审：王宽松）